Tomas Matić, dr. med., internist, dijabetolog i endokrinolog, Sveučilišna klinika Vuk Vrhovac, Klinička bolnica Merkur
Ciljevi liječenja svake bolesti pa tako i šećerne bolesti su produženje i povećanje kvalitete života oboljelih. U šećernoj bolesti to znači smanjenje smrtnosti i sprječavanje, odnosno odgađanje nastupa kroničnih komplikacija bolesti (aterosklerotsko sužavanje arterija sa smanjenjem prokrvljenosti organa, retinopatija, nefropatija, neuropatija).
Spoznalo se da je regulacija vrijednosti glukoze u krvi (glukoregulacija) važan čimbenik u liječenju šećerne bolesti, ali da je isto tako jednako važno postići i održavati optimalne vrijednosti krvnoga tlaka i masnoća u krvi, odnosno postizanje/održavanje optimalne tjelesne težine uz smanjenje broja hipoglikemija. Od velikog značaja je i jednostavnost primjene terapije uz prihvatljivu razinu nuspojava jer se time potiče ustrajnost uzimanja preporučene terapije. Niti najbolja terapija neće djelovati, podrazumijeva se, ako se ne uzima.
Lijekovi koji se koriste za regulaciju glukoze u krvi (antihiperglikemici) moraju biti učinkoviti u snižavanju glukoze i zadovoljavati sigurnosne zahtjeve; neprihvatljivo je da učinkovit antihiperglikemik istovremeno uzrokuje povećanu kardiovaskularnu smrtnost (mortalitet) ili obolijevanje (morbiditet). Potrebno je samo prisjetiti se slučaja antihiperglikemika Avandia (roziglitazon) koji je zbog mogućih kardiovaskularnih nuspojava bio izostavljen iz upotrebe prije više od 10 godina. Lijek se danas uz povećane mjere opreza ipak može koristiti u SAD. Radi osiguravanja dovoljne razine dokaza o sigurnosti lijekova, antihiperglikemika, američka agencija za hranu i lijekove Food and Drug Administration (FDA) je 2008. godine propisala obvezu i način provođenja ispitivanja kardiovaskularnih ishoda za antihiperglikemike kao uvjet za registraciju. U provedenim ispitivanjima sudjeluju tisuće ispitanika, traju više godina i vrlo su skupa.
Nije pretjerano tvrditi da je današnje vrijeme „zlatno doba” u liječenju dijabetesa. Naime, danas raspolažemo zaista velikim brojem antihiperglikemika koje možemo prvenstveno podijeliti na inzuline i neinzulinske lijekove. Posljednji se mogu podijeliti na injektibilne i peroralne. Injektibilni neinzulinski lijekovi su svi redom GLP-1 receptor agonisti (GLP-1RA) i zajedno sa peroralnim lijekovima DPP-4 inhibitorima (DPP-4i) čine noviju skupinu lijekova koju nazivamo inkretinskom. Naziv dolazi od inkretinskog učinka koji je fiziološki i označava pojačano lučenje inzulina iz gušterače posredovano određenim hormonima crijeva (inkretinima) nakon unosa hrane, a isto je u značajnoj mjeri oslabljeno u oboljelih od šećerne bolesti tipa 2. Druga značajna nova skupina peroralnih lijekova su SGLT-2 inhibitori (SGLT-2i) koji povećavaju izlučivanje glukoze mokraćom i na taj način doprinose poboljšanju regulacije glukoze. Osim što su GLP-1RA i SGLT-2i dokazano učinkoviti antihiperglikemici, ispitivanja kardiovaskularnih ishoda su označila novu eru, odnosno revoluciju u liječenju šećerne bolesti tipa 2.
Ključni trenutak je nastupio 2015. godine objavom EMPA-REG OUTCOME, odnosno rezultata ispitivanja kardiovaskularnih ishoda za lijek emapagliflozin iz skupine SGLT-2i. Rizik od velikog kardiovaskularnog događaja (kombinacija kardiovaskularne smrti te nefatalnog srčanog i moždanog udara) bio je niži 14% u skupini ispitanika koji su uzimali empagliflozin u odnosu na one koji ga nisu uzimali. Isto tako je zabilježeno 38% manje kardiovaskularne smrti, 35% manje hospitalizacija zbog srčanog popuštanja, 39% manje pojave ili pogoršanja bubrežne bolesti i 32% manje smrti od bilo kojeg uzroka u skupini ispitanika koji su primali empagliflozin.
Rezultati drugog ključnog ispitivanja LEADER obznanjeni su 2016. godine za liraglutid iz skupine GLP-1RA. U skupini ispitanika koji su primali liraglutid zabilježeno je 13% manje velikih kardiovaskularnih događaja, 22% manje kardiovaskularne smrti, 15% manje smrti od bilo kojeg uzroka. Nefatalni srčani i moždani udar i hospitalizacija zbog srčanog popuštanja su također bili manje učestali, ali razlika nije bila statistički značajna.
S obzirom da gotovo svaki treći oboljeli od šećerne bolesti ima i pridruženu kardiovaskularnu bolest (označeno kao preboljeli srčani ili moždani udar, nestabilna angina pektoris, pozitivna ergometrija, odnosno revaskularizacija koronarnih, karotidnih ili perifernih arterija, srčano popuštanje), a 2 od 5 imaju i kroničnu bubrežnu bolest, ovi rezultati, a nakon toga i drugi dostupni rezultati za druge SGLT-2i i GLP-1RA su ozbiljno promijenili preporuke o liječenju šećerne bolesti kao što je vidljivo u zajedničkim smjernicama Američke udruge za dijabetes (American Diabetes Association, skraćeno ADA) i Europske udruge za proučavanje dijabetesa (European Association for the Study of Diabetes, skraćeno EASD), objavljenima u jesen 2018. godine. Nakon terapije metforminom koji i dalje predstavlja prvi izbor, predloženo je uvođenje GLP-1RA ukoliko je prisutna kardiovaskularna bolest, odnosno SGLT-2i u slučaju prisustva bubrežne bolesti ili srčanog popuštanja. U slučaju da postoji zapreka za korištenje GLP-1RA, preporučeno je koristiti SGLT-2i i obratno. Shodno dostupnim dokazima, pojedini lijekovi iz obje skupine su dobili redoslijed preporuke, primjerice ukoliko je prisutno srčano popuštanje, redoslijed preferencije SGLT-2i je empagliflozin, kanagliflozin, dapagliflozin.
Sve veći broj objavljenih rezultata ispitivanja kardiovaskularnih ishoda stvara potrebu za njihovim pravovremenim uvrštavanjem u smjernice za liječenje. Nazivi studija, slično ranije spomenutim EMPA-REG OUTCOME i LEADER, imaju formu lako pamtljivih akronima na engleskom jeziku (REWIND, CANVAS, PIONEER, AWARD itd). ADA i EASD su tako koncem 2019. godine ukratko ažurirali svoje preporuke za liječenje hiperglikemije za 2018. godinu, temeljene na važnim rezultatima studija velikih kardiovaskularnih ishoda objavljenih 2019.
Važna promjena uključuje uvođenje kategorija pacijenata koji nemaju kardiovaskularnu bolest, ali su pod visokim rizikom za kardiovaskularnu bolest te se u tom slučaju također preporuča uvođenje prvenstveno GLP-1RA. Visokorizični pacijenti koji imaju najviše koristi od liječenja s GLP-1RA stari su 55 ili više godina, a imaju koronarnu, karotidnu ili stenozu arterija udova više od 50%, zadebljanje lijeve klijetke, smanjenu bubrežnu funkciju ili albuminuriju.
Za bolesnike s dijabetesom tipa 2 i utvrđenom aterosklerotskom kardiovaskularnom bolešću (poput onih s prethodnim infarktom miokarda, ishemijskim moždanim udarom, nestabilnom anginom s promjenama EKG-a, ishemijom miokarda na slikovnim metodama ili stres testu ili sa revaskularizacijom koronarnih, karotidnih ili perifernih arterija) gdje je opasnost od smrti, srčanog ili moždanog udara najveća, preporuča se terapija s GLP-1RA.
Pacijenti koji imaju najviše koristi od liječenja sa SGLT-2i su oni koji neovisno o prisustvu aterosklerotske kardiovaskularne bolesti imaju smanjenu crpnu funkciju srca ili kroničnu bubrežnu bolest radi smanjenja pogoršanja bubrežne bolesti, hospitalizacije zbog srčanog popuštanja, kardiovaskularne smrti, nefatalnog srčanog i moždanog udara. Također, i bolesnici sa vrijedovima na stopalima ili s visokim rizikom za amputaciju se trebaju liječiti sa SGLT-2i, ali tek nakon pažljivog zajedničkog odlučivanja o rizicima i koristima sa sveobuhvatnom edukacijom o njezi stopala i prevenciji amputacije.
Odluku o liječenju pojedinca sa šećernom bolesti tipa 2 visokog rizika bilo sa SGLT-2i ili GLP-1RA radi smanjenja glavnih štetnih kardiovaskularnih događaja, hospitalizacije zbog zatajenja srca, kardiovaskularne smrti ili pogoršanja kronične bolesti bubrega treba donijeti neovisno o vrijednosti početnog ili ciljanog HbA1c. Drugim riječima, u pacijenta koji je dobro reguliran na „starijim” antihiperglikemicima, a ima ili utvrđenu kardiovaskularnu ili bubrežnu bolest ili je svrstan u visoki rizik, preporuča se korekcija terapije.
U informiranom dogovoru s pacijentom se daje prednost kombiniranoj terapiji u novootkrivenim slučajevima dijabetesa tipa 2 radi bržeg postizanja regulacije glikemije. Preporuke za upotrebu lijekova iz skupine DPP-4i, sulfonilureje ili pioglitazona se nisu bitnije promijenile.
Nadopunjene ADA/EASD smjernice u praktičnoj primjeni mogu naići na administrativne zapreke postavljene od strane zdravstvenog osiguravatelja za svaki pojedinačni lijek.
Sa zadovoljstvom naglašavam da je u liječenju pacijenata sa šećernom bolesti tipa 2 i ITM >35 kg/m2 od konca prošle godine, osim ranije prisutne Sulique (kombinacija liksisenatida i glargin inzulina) dostupan novi tjedni GLP-1RA Ozempic (semaglutid) i Xultophy (koformulacija liraglutida i degludek inzulina).
Izvor: Dijabetes/slatki život, 1 – 2020. https://issuu.com/dijabetes/docs/dijabetes-slatki_zivot_1-2020