Doc. dr. sc. Ivana Mikolašević1, prof. dr. sc. Goran Hauser4, prof. dr. sc. Tajana Filipec Kanižaj2, prof. dr. sc. Maja Abram3, prof. dr. sc. Davor Štimac4, mr. sc. Irena Krznarić-Zrnić5
1Zavod za gastroenterologiju KB Merkur i KBC Rijeka, Medicinski fakultet Rijeka
2Zavod za gastroenterologiju KB Merkur, Medicinski fakultet Zagreb
3Zavod za mikrobiologiju, KBC Rijeka, Medicinski fakultet Rijeka
4Zavod za gastroenterologiju KBC Rijeka, Medicinski fakultet Rijeka
5Zavod za gastroenterologiju KBC Rijeka
Iako se individualno razlikuje, crijevna mikrobiota čovjeka stabilna je u broju i vrstama mikroorganizama. Duž probavnoga sustava broj bakterijskih stanica varira. Tako je u želucu broj mikroorganizama, pristiglih iz usne šupljine, zbog niskog pH želučane kiseline, reduciran na 100 bakterija /gramu. Broj mikroorganizama se zatim povećava od 1.000.000 u tankom crijevu do 1.000.000.000.000 u debelom crijevu. Osim velike antimikrobne zaštitne uloge, ljudska mikrobiota ima i značajan utjecaj na metabolizam i imunološki sustav čovjeka, čime ima važnu ulogu u očuvanju zdravlja čovjeka. „Zdrava“ ili uravnotežena crijevna bakterijska flora važan je čimbenik potpunog zdravlja čovjeka. No, taj uravnoteženi sustav mogu narušiti različiti unutarnji i vanjski čimbenici, npr. veće promjene i poremećaji u prehrani, unos antibiotika, starenje, utjecaji okoliša. Današnji “moderan” način života uvelike utječe na poremećaj crijevne mikrobiote. Mikrobiota ima potencijal u liječenju mnogih bolesti, posebno onih koje zahvaćaju tanko i debelo crijevo. Prije više od 2000. godina Hipokrat je rekao “sve bolesti kreću od crijeva”, čime je prepoznata uloga i važnost probavnog sustava.
Gubitak ravnoteže crijevne mikrobiote danas nazivamo disbioza koja dovodi do poremećene crijevne homeostaze i u konačnici se povezuje s razvojem brojnih bolesti i stanja povezanih za probavni sustav, ali i onih izvan probavnog sustava. Promjene crijevne mikrobiote uočene su u različitim bolestima probavnog sustava: sindroma iritabilnog crijeva, kroničnih upalnih crijevnih bolesti poput ulceroznog kolitisa i Crohnove bolesti i karcinoma crijeva. Danas su pretilost, dijabetes tipa 2 (T2D) i metabolički sindrom koji su usko povezani s nealkoholnom masnom bolešću jetre (NAFLD) bolesti koje predstavljaju velik javnozdravstveni problem obzirom na njihov eksponencijalni rast u posljednjih 10-ak godina. NAFLD je danas najčešći oblik kronične bolesti jetre. Njegova učestalost raste paralelno sa sve većom učestalošću spomenutih metaboličkih poremećaja. Rastuća količina dostupnih podataka podupire hipotezu da je crijevna mikrobiota usko povezana s MetS-om i njegovim pojedinačnim komponentama. Danas se smatra da promjene propusnosti crijevnog epitela, pojačana produkcija žučnih kiselina i sustavni upalni odgovor kao posljedica poremećene crijevne mikrobiote sudjeluju u patogenezi metaboličkog sindroma.
Sve veći broj istraživanja upućuje na povezanost poremećaja crijevne mikrobiote s nastankom pretilosti, metaboličkog sindroma, a time i šećerne bolesti tip 2. Sukladno navedenom, modulacija crijevne mikrobiote postala je atraktivno područje u kontekstu metaboličkog sindroma i stanja povezanih s njim. Posljednjih se desetljeća znatno povećao broj oboljelih od alergijskih bolesti. Studije potvrđuju da poremećaji u sastavu mikrobiote imaju ulogu i u njihovu nastanku. Posljednjih se godina znanstvenici bave proučavanjem uloge ljudske mikrobiote u razvoju različitih duševnih i neuroloških oboljenja poput depresije, Parkinsonove bolesti, cerebrovaskularnog inzulta, itd. Neki znanstvenici povezuju i autizam s poremećajem crijevne mikrobiote.
FEKALNA TRANSPLANTACIJA (FMT)
Ideja o ljekovitom učinku transfera crijevne mikrobiote s jedne na drugu osobu stara je gotovo dvije tisuće godina. Prvi zapis o takvom postupku datira iz kineske medicine u četvrtom stoljeću, a Eiseman je 1958. god. liječio pseudomembranozni kolitis klizmama pripremljenima iz stolice. No, tek posljednjih desetak godina mikrobiota postaje jedna od najeksploatiranijih tema, ne samo u gastroenterologiji već i medicini uopće.
Transplantacija fekalne mikrobiote ili prijenos (transfer) fekalne mikrobiote (FMT) oblik je liječenja infuzijom tekućeg filtrata stolice (fecesa) zdravog davaoca u crijevo primaoca kako bi se postigla normalizacija crijevne flore. Najprihvaćenija indikacija za tretman FMT-om je infekcija Clostridium difficile (CD) u bolesnika rezistentnih na antibiotik. Prema ESCMID (European Society for Microbiology and Infectious Disease) kliničke slike mogu biti teške, rekurentne i refraktorne i ovakvi su oblici indikacija za tretman FMT-om. Ova metoda liječenja prihvaćena je kao visoko učinkovita u zemljama Europske unije, Skandinavije te SAD-a i šire za ponovljenu ili rezistentnu infekciju s bakterijom CD u razvoju teškog oblika te infekcije i bolesti koju predstavlja pseudomembranozni kolitis. Zbog starenja populacije, posljednjih godina povećana je primjena antibiotika, osobito u bolničkim uvjetima, što za posljedicu ima porast incidencije infekcije sa CD.
Koncept FMT-a prvi put se primjenjivao u Kini prije 1700 godina u liječenju gastrointestinalnih poremećaja ljudi uslijed trovanja hranom. U liječenju upale crijeva (pseudomembranoznog kolitisa) FMT prvi puta je primijenjen 1958., no rutinska primjena ove metode prati se tek unatrag posljednjih desetak godina. FMT je prirodna metoda kojom se postiže normalizacija različitosti crijevne flore u pacijenata oboljelih od infekcije sa C. difficile, s visokom stopom kliničkog odgovora; izlječenje se postiže u preko 90% slučajeva (nakon neuspjeha primjene standardne antimikrobne terapije). Dio regulatornih tijela u svijetu tretira suspenziju fekalne mikrobiote kao lijek, a dio kao oblik transplantacije tkiva. Tehnički, postupak FMT-a je prilično jednostavna metoda i ne iziskuje testiranje podudarnosti između davatelja i primatelja, kao što je to slučaj u klasičnim transplantacijama organa. Ono što je vrlo važno je pravilan odabir donor i testiranje donora na druge mikroorganizme (analize stolice i krvi donora), gdje vrlo važnu ulogu imaju mikrobiolozi. Pažljiva selekcija davaoca danas se temelji na kliničkoj ocjeni. Davaoci stolice su zdravi dobrovoljci, zbog praktičnosti najčešće iz bolesnikove neposredne okoline, koji ispunjavaju potrebne kriterije.
Postupak se sastoji u tome da se nakon pripreme bolesnika (antibiotska terapija, čišćenje debelog crijeva standardnim protokolom), uzima stolica zdravog donora koji je prethodno testiran prema važećim smjernicama na infektivne bolesti i stanja koja predstavljaju isključni kriterij te se potom ona tretira najčešće fiziološkom otopinom u omjeru 1: 3-5. Tekući filtrat stolice zdravog donora najčešće primjenjujemo tijekom pregleda debelog crijeva kolonoskopom gdje se tekući filtrat stolice instalira u cekum i uzlazni dio debelog crijeva. Obično se aplicira oko 200-500 ml filtrata stolice. Također, tekući filtrat stolice može se primijeniti u prethodno postavljenu nazogastričnu ili nazojejunalnu sondu. U slučaju pristupa putem gornjeg probavnog sustava, volumen fekalne suspenzije je ztnatno manji i iznosi od 25-50 ml. Mogu se kombinirati i obje metode. Instalirati se može svježe pripremljena suspenzija stolice donora u vremenu od najviše 6 sati od dobivanja stolice ili svježe smrznuta suspenzija koja se otapa na dan transfera. FMT je relativno sigurna metoda, a nuspojave primjene FMT su rijetke i mogu uključivati mučninu, proljeve, opstipaciju, zimice ili znakove sistemskog upalnog odgovora. Rijetko se može javiti i pogoršanje upale crijeva. U slučaju primjene otopine putem nazogastrične ili nazoduodenalne sonde moguća je i aspiracija, a zabilježeni su i smrtni ishodi koji su bili posljedica aspiracije fekalnog sadržaja.
Najčešća i ujedno i jedina službena indikacija za primjenu FMT je infekcija crijeva kao posljedica bakterije C.difficile (razvoj pseudomembranoznog kolitisa). Međutim primjena FMT-a intenzivno se istražuje u liječenju upalnih bolesti crijeva, te funkcionalnih bolesti crijeva (sindroma iritabilnog crijeva). U tijeku su studije o njezinoj primjeni u cijelom nizu bolesti, od debljine, šećerne bolesti i metaboličkog sindroma pa sve do neuropsihijatrijskih oboljenja poput multiple skleroze, Parkinsonove bolesti i autizma.
NAŠA ISKUSTVA
Prva fekalna transplantacija učinjena je u KBC Rijeka 2017, čime je KBC Rijeka postao jedini centar u regiji koji provodi ovu metodu. Od tada u KBC Rijeka učinjena je FMT kod 11 bolesnika. Sljedeći načela “dobre kliničke prakse”, u svibnju 2020. u Zavodu za gastroenterologiju, KB Merkur učinjena je prva FMT kod dvije bolesnice s recidivirajućom C. difficile infekcijom, čime je Zavod za gastroenterologiju, KB Merkur postao drugi centar u Hrvatskoj koji je uveo ovu metodu. Zahvat je izveden u suradnji s kolegama iz KBC Rijeka.
Infekcija kod ove dvije pacijentice se razvila kao posljedica primjene antibiotika. Davalac je bila bolesnicama nepoznata, mlada i zdrava osoba kod koje su provedena sva potrebna testiranja prije uzimanja stolice. Metoda je primijenjena apliciranjem pripravka stolice putem kolonoskopa. Postignut je potpuni oporavak. FMT je u KB Merkur učinjen kod petero pacijenata, kod svih je zahvat protekao bez komplikacija i postignuta je klinička remisija.
Zadnji, ujedno najkompleksniji zahvat, učinjen je na sam Božić, kada je 67-godišnja pacijentica s teškim oblikom pseudomembranoznog kolitisa uzrokovanog bakterijom Clostridium difficile premještena u KB Merkur. Pacijentica je u studenom prošle godine preboljela Covid-19 s upalom pluća. Tada je, prema protokolu za liječenje infekcije Covidom-19, liječena antibioticima širokog spektra. Naknadno je razvila infekciju bakterijom CD, bezuspješno tretiranu antibioticima ‘prve linije’ za to stanje, potom i hipoalbuminemiju ili gubitak proteina kroz bolesno crijevo. Osim što je bila ovisna o neinvazivnoj mehaničkoj ventilaciji, razvila je anasarku. Razmatralo se kirurško rješenje – totalna kolektomija s forimarenjm trajne ileostome, no s obzirom na visok rizik uslijed teškog kardiorespiratornog stanja, nismo se odlučili za taj zahvat, nego za pokušaj liječenja s FMT-om uz opet veliku podršku kolega iz KBC Rijeka. Zahvat je učinjen u 2 navrata i pacijentica je nakon nekoliko dana nakon FMT-a u značajno poboljšanom stanju, uz regresiju upalnih parametara i normalizaciju stolice premještena na daljnju rehabilitaciju zaostalih plućnih promjena nakon preboljele pneumonije uzrokovane Covidom-19. Bolesnicu smo uspjeli sačuvati od totalne kolektomije i zapravo trajnog invaliditeta, s time da je vrlo upitno bi li ona uopće preživjela tešku operaciju. Naime, neki pacijenti oboljeli od COVID-19 infekcije tjednima, pa i mjesecima nakon nestanka osnovnih simptoma bore se s dugotrajnim i manje poznatim posljedicama bolesti. Zbog uzimanja antibiotika mnogima je narušena crijevna mikroflora, a oni s inicijalnim gastrointestinalnim simptomima u povećanom su riziku od razvoja pseudomembranoznog kolitisa, bolesti koju kao što smo spomenuli uzrokuje multirezistentna bakterija Clostridium difficile. U kontekstu pandemije važno je razmišljati i o postojanju infekcije bakterijom C.difficile, te je kod bolesnika s COVID-19 infekcijom koji imaju i gastrointestinalne simptome nužna evaluacija i na C.dificcile.
Fekalna mikrobiota postaje jedan od novih pristupa u personaliziranoj medicini, s prirodnim transferom mikrobiote zdravog davatelja bolesniku s potencijalno izlječivom bolešću. Ovo je i primjer sjajne suradnje dvije Ustanove u svrhu dobrobiti pacijenta.
ZAKLJUČAK
Temeljem dosadašnjih istraživanja, uravnotežena crijevna mikrobiota je ključan čimbenik potpunog zdravlja čovjeka. Složena i dinamična crijevna mikrobiota smatra se presudnim čimbenikom ljudskog zdravlja. Promjene u crijevnoj mikrobiti koje su uočene u brojnim bolestima i stanjima otvaraju nam mogućnost za daljnja istraživanja o učinkovitosti modulacije crijevne mikrobiote kao terapijske metode. Fekalna transplantacija je općenito relativno siguran terapijski postupak. Najčešće prijavljene nuspojave bile su mučnina / povraćanje, nadutost, nelagoda u trbuhu i proljev. Trenutni dokazi o učinkovitosti FMT-a kao terapijske metode za liječenje različitih bolesti sugeriraju da će nam svakako daljnja istraživanja pokazati da li je zaista modulacija crijevne mikrobiote s pomoću FMT-a jedan od novih pristupa u liječenju brojnih stanja i bolesti. U bliskoj budućnosti moguće je da ćemo testirati svoje primatelje i donore prije FMT-a. Ovim pristupom vjerojatno ćemo moći koristiti stolicu od osobe koja se smatra optimalnim davateljem stolice za svakog pacijenta i za svaku indikaciju u formi personalizirane medicine.
LITERATURA
1. Gupta A, Saha S, Khanna S. Therapies to modulate gut microbiota: Past, present and future. World J Gastroenterol. 2020 Feb 28;26(8):777-788.
2. Zhang F, Luo W, Shi Y, et al. Should we standardize the 1,700-yearold fecal microbiota transplantation? Am J Gastroenterol. 2012;107:1755.
3. Bagdasarian N, Rao K, Malani PN. Diagnosis and treatment of Clostridium difficile in adults: a systematic review. JAMA. 2015;313:398-408.
4. Gough E, Shaikh H, Manges AR. Systematic review of intestinal microbiota transplantation (fecal bacteriotherapy) for recurrent Clostridium difficile infection. Clin Infect Dis. 2011;53:994-1002.
5. König J, Siebenhaar A, Högenauer C, Arkkila P, Nieuwdorp M, Norén T, et al. Consensus report: faecal microbiota transfer – clinical applications and procedures. Aliment Pharmacol Ther. 2017 ;45:222-239.
6. Zhou Y, Xu H, Huang H, Li Y, Chen H, He J, et al. Are there potential applications of fecal microbiota transplantation beyond intestinal disorders? Biomed Res Int. 2019;2019:3469754
Izvor: Dijabetes/slatki život, 1 -2021. https://issuu.com/…/casopis_dijabetes-slatki_zivot_1-2021